分享丨生物界「ChatGPT」首次实现从零合成全新蛋白，登Nature子刊！喂了2.8亿种氨基酸序列

人工智能的应用，已经极大地加速了蛋白质工程的研究。

最近，加州伯克利的一家初出茅庐的初创公司再次取得了惊人的进步。

科学家们采用类似ChatGPT的蛋白质工程深度学习语言模型——Progen，首次实现了AI预测蛋白质的合成。

这些蛋白质不仅与已知的完全不同，相似度最低的甚至只有31.4%，但和天然蛋白一样有效。

现在，这项工作已经正式发表于Nature子刊。

这个实验也表明，自然语言处理虽然是为读写语言文本而开发的，但它也可以学习生物学的一些基本原理。

「它将通过加快开发可用于从治疗剂到降解塑料等几乎所有用途的新蛋白质，为有50年历史的蛋白质工程领域注入活力。」

这家公司名叫Profluent，由前Salesforce AI研究负责人创立，已获得900万美元的启动资金，用于建立一个集成的湿实验室，并招募机器学习科学家和生物学家。

以往，在自然界中挖掘蛋白质，或者调整蛋白质到所需功能，都十分费力。Profulent的目标是，让这个过程变得毫不费力。

他们做到了。

Profluent创始人兼CEO Ali Madani

Madani在采访中表示，Profulent已经设计出了多个家族的蛋白质。这些蛋白质的功能与样本蛋白（exemplar proteins）一样，因此是具有高活性的酶。

这项任务非常困难，是以zero-shot的方式完成的，这意味着并没有进行多轮优化，甚至根本不提供湿实验室的任何数据。

而最终设计出的蛋白质，是通常需要数百年才能进化出来的高活性蛋白质。

类似的，研究人员开发出了今天的主角——ProGen，一个12亿参数的条件蛋白质语言模型。

具体来说，基于Transformer架构的ProGen通过自注意机制来模拟残基的相互作用，并且可以根据输入控制标签生成不同的跨蛋白质家族的人工蛋白质序列。

用条件语言模型生成人工蛋白质

为了创建这个模型，研究人员喂了2.8亿种不同蛋白质的氨基酸序列，并让它「消化」了几周的时间。

接着，他们又用五个溶菌酶家族的56,000个序列以及关于这些蛋白质的信息，对模型进行了微调。

Progen的算法与ChatGPT背后的模型GPT3.5类似，它学习到了蛋白质中氨基酸排序的规律，以及它们与蛋白结构和功能的关系。

很快，模型就生成了一百万个序列。

根据与天然蛋白质序列的相似程度，以及氨基酸「语法」和「语义」的自然程度，研究人员选择了100个进行测试。

其中，有66个产生了与消灭蛋清和唾液中细菌的天然蛋白质类似的化学反应。

也就是说，这些由AI生成的新蛋白质也可以杀死细菌。

生成的人工蛋白是多样化的，且在实验系统中表达良好

更进一步，研究人员选择了反应最强烈的五种蛋白质，并将它们加入到大肠杆菌的样本中。

其中，有两种人工酶能够分解细菌的细胞壁。

通过与鸡蛋白溶菌酶（HEWL）进行比较可以发现，它们的活性与HEWL相当。

随后，研究人员又用X射线进行了成像。

尽管人工酶的氨基酸序列与现有的蛋白质有高达30%的差异，二者之间也只有18%是相同的，但它们的形状却与自然界的蛋白质相差无几，而且功能也可以与之媲美。